Revista XXVIII No. 4 de 2018

Biomarcadores: una alternativa para detectar a tiempo el cáncer

Biomarcadores: una alternativa para detectar a tiempo el cáncer

Biomarcadores: una alternativa para detectar a tiempo el cáncer

 

María Catalina Rangel Ardila1, Yenny Yolanda Lozano Jiménez2

1Estudiante de Biología, Universidad de La Salle, mrangel00@unisalle.edu.co. 2Química/Bacterióloga, Docente Universidad de La Salle, jylozano@unisalle.edu.co

 

Resumen

El cáncer es una enfermedad que afecta a millones de personas produciendo innumerables muertes a nivel mundial, dónde la detección tardía junto a la aplicación de terapias inadecuadas, se establecen como factores definitivos del incremento en la morbilidad; por eso, los avances en genómica y proteómica, han demostrado que moléculas como el ADN, ARN y proteínas, cuya expresión diferenciada en tejidos normales y malignos puedan ser consideradas como biomarcadores para diagnóstico temprano de la enfermedad y predecir las terapias a aplicar, y aunque falta la adopción de estas técnicas por parte de médicos y pacientes, resulta una estrategia prometedora para mejorar el pronóstico de vida del paciente y por eso es importante informar sobre el valor de los biomarcadores en las terapias actuales.

Palabras clave: Biomarcadores, diagnóstico, cáncer

Abstract

Cáncer is a disease that causes innumerable deaths worldwide, where late detection along with the application of inappropriate therapies are established as definitive factors of the increase in the fatal progression of the disease; Therefore, advances in science have shown that molecules such as DNA, RNA and proteins can be considered as biomarkers for the early diagnosis of the disease and predict the therapies to be applied, and although the adoption of these techniques is still lacking of doctors and patients, is a promising strategy to improve the prognosis of the patient's life; and that is why it is important to inform about the value of biomarkers in current therapies.

 

Key words: Biomarkers, diagnosis, cáncer.


 

Introducción

El cáncer es una de las enfermedades que causa mayor mortalidad a nivel mundial, según la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC, por sus siglas en inglés), para el 2018 se estima que una de cada seis mujeres y uno de cada ocho hombres morirán por esta enfermedad (1), convirtiendo a esta patología en un constante desafío para la comunidad científica.

Las políticas en salud pública específicamente las que se encuentran en el plan decenal para el control del cáncer en Colombia 2012-2021 (2), presentan como línea estratégica la detección temprana de la enfermedad, cuyo objetivo es buscar una mayor tasa de curación con una reducción en la mortalidad; sin embargo, los resultados no cumplen con las expectativas de minimizar la tasa de mortalidad para los cánceres relacionados con actividades de detección temprana (próstata, colon, mama, cuello uterino) (3–5); resultado que se ha asociado a factores como falencias en los programas de cobertura y detección temprana (6); implicando un alto costo al sistema de salud colombiano. En países desarrollados, los avances científicos encaminados a la detección precoz han demostrado una reducción significativa en la tasa de mortalidad (7,8), lo que ha volcado a la comunidad científica a buscar moléculas indicadoras que puedan formar la base de pruebas diagnósticas tempranas capaces de detectar tumores malignos antes de su propagación y de la generación de resistencia a los medicamentos comúnmente usados en quimioterapia (9), estas moléculas indicadoras son conocidas científicamente como biomarcadores moleculares.

A pesar que existe un sistema formal de clasificación del cáncer el cual se basa en la extensión anatómica de la enfermedad y proporciona una base para la predicción de la supervivencia, la elección del tratamiento inicial, existen factores que pueden llegar a ser más precisos a la hora de predecir la supervivencia y/o la selección de la terapia y entre estos se encuentran los biomarcadores moleculares.

Según el Instituto Nacional del Cáncer un biomarcador es "una molécula biológica que se encuentra en la sangre, otros fluidos corporales o tejidos que es un signo de un proceso normal o anormal, o de una afección o enfermedad" como el cáncer (9). Los biomarcadores cambian su expresión dependiendo de la evolución de la enfermedad, lo que permite caracterizar un proceso biológico, hasta la respuesta a un tratamiento farmacológico (10) y gracias a los avances en genómica, proteómica y en temas como patología molecular, se han encontrado varios biomarcadores con potencial clínico para ser utilizados en la clasificación del cáncer y personalización de terapias lo cual podría, en el momento del diagnóstico, mejorar la atención del paciente (11,12). Dichos biomarcadores han evolucionado a lo largo del tiempo debido a que se solían centrar en enfoques únicos, pero dada la complejidad del proceso de carcinogénesis (proceso por el cual las células normales se transforman en células cáncerosas) es difícil correlacionar algún biomarcador individual con un cáncer específico, por eso en la figura 1 se muestra el camino que la investigación de los biomarcadores ha seguido para mejorar su exactitud.


 

Figura 1. Evolución en la investigación de los biomarcadores.

 

¿Para qué sirven los biomarcadores en cáncer y cómo se seleccionan?


 

A pesar que se han identificado biomarcadores en diversos tipos de cánceres, estos se expresan la mayoría de las veces cuando el tumor se encuentra en un estadio avanzado; sin embargo, el principal objetivo en el uso de biomarcadores moleculares, es la detección de la enfermedad en una etapa primaria incrementando la probabilidad de sobrevivencia (13); por otro lado, también existe interés de encontrar biomarcadores moleculares que puedan predecir el estadio de resistencia a los medicamentos usados durante la quimioterapia, pues se sabe que gran parte del fallo de dichos tratamientos es debido a la resistencia que generan las células cáncerosas.

Para que un gen o una proteína que se expresa de manera diferencial entre células normales y tumorales sea considerado un biomarcador de pronóstico, debe cumplir ciertos requisitos (Figura 2). Primero, con herramientas moleculares, se evalúa generalmente genes y proteínas que aumenten o disminuyan su expresión en células cáncerígenas; seguido a esto, en la fase dos de validación, se realizan investigaciones sobre tejidos sanos y tumorales para confirmar la expresión diferencial de los genes y proteínas (biomarcador) identificadas en la fase uno. En la fase tres se determina si el biomarcador funciona para diagnóstico temprano o en fases avanzadas de la enfermedad. Si el potencial biomarcador es clasificado como de diagnóstico temprano, en la fase cuatro se evalúa su presencia en pacientes asintomáticos para determinar qué tan temprano puede detectar el cáncer, así se puede obtener información sobre especificidad del biomarcador y prevalencia de la enfermedad. Por último en la fase cinco, se pone en uso el biomarcador teniendo un registro de los pacientes tratados y concluir si la mortalidad disminuye o no (13,14). De esta manera, se incluyen en los protocolos de tratamiento y diagnóstico los biomarcadores con mayor especificidad, los que detecten la enfermedad en estadios tempranos y los que tengan una expresión totalmente diferente en tejidos normales para que sean confiables a la hora de aplicarlos en los pacientes.

Figura 2. Fases del desarrollo de los biomarcadores

 

Biomarcadores utilizados en el diagnóstico y tratamiento del cáncer

Como se mencionó anteriormente, existen biomarcadores para distintos objetivos: algunos clasifican la malignidad del tejido, otros el grado o estadio en el que se encuentra el tumor y en algunos casos, sirven para determinar el tratamiento de elección. Por ejemplo, la proteína CD20 se utiliza como biomarcador para los linfomas, cuando se expresa en el tejido se sabe que se debe suministrar el fármaco Rituximab; en el caso del cáncer de mama, el biomarcador HER2 se utiliza como indicador para suministrar el anticuerpo Trastuzumab; y en el caso de la leucemia mielogénica crónica, la mutación en el gen BCR y ABL es biomarcador para suministrar Imatinib (11); de acuerdo a ello, surge la pregunta, ¿qué moléculas pueden ser utilizadas como biomarcadores?, normalmente se utilizan macromoléculas como ARN, ADN y proteínas, que suelen diferenciar a un paciente afectado de una persona sin enfermedad (15) a continuación se resumen sus funciones y se dan algunos ejemplos enfocándose en biomarcadores para la detección de la enfermedad.

Biomarcadores de ADN: En la carcinogénesis, los cambios genéticos son de los primeros estadios por los que pasan las células. Las mutaciones genéticas son la causa por la cual se dá la progresión de la enfermedad dado que altera totalmente la maquinaria de las células. Cuando la frecuencia de las mutaciones genéticas es mayor que los mecanismos de reparación, las alteraciones moleculares resultantes ayudan a evadir los controles de crecimiento fisiológicos normales, dichos cambios ocurren antes de manifestarse los síntomas en los pacientes, momento en el cual se requiere el empleo de sistemas de detección temprana de los biomarcadores de ADN mediante tecnologías de alto rendimiento (16). Un ejemplo de biomarcador de ADN es el ADN tumoral circulante, que son moléculas de ADN liberadas cuando las células cáncerígenas mueren, se detectan en orina y sangre y su importancia radica en que es uno de los primeros en ser utilizados como biomarcador, dado que el aumento de concentraciones de este tipo de molécula en sangre o medula ósea suele ser indicativo de metástasis. También las mutaciones en oncogenes, encargados de reparar y controlar el ciclo de la célula, suelen ser objetivos para ser postulados como biomarcadores de ADN, las mutaciones en estas moléculas se producen en etapas primarias del tumor, siendo esta característica fundamental para postularlos como importantes biomarcadores de ADN, no solo de diagnóstico temprano sino de selección de terapia, además pueden ser útiles como indicador de resistencia a los fármacos usados en quimioterapia (11). A la fecha, los factores epigenéticos (exposición a los factores ambientales, alimentación, el ejercicio, los medicamentos y las sustancias químicas, entre otros) aún no se han utilizado en la clasificación del estadio del cáncer, pero dada su importancia, se esperan futuras aplicaciones para predecir la respuesta al tratamiento.


 

Biomarcadores de ARN: En este caso los objetivos terapéuticos son los ARN mensajeros (ARNm) y los micro ARNs (miARN) dado que son importantes a la hora de regular la expresión de los genes y es por eso que alteraciones en estas moléculas puede afectar biológicamente a las células y llevarlas a procesos como la proliferación descontrolada (17). Al utilizar estos biomarcadores, no solo se diagnostica la enfermedad a tiempo sino que también se ha demostrado que predice la probabilidad de metástasis; sin embargo, estos biomarcadores aún no han sido sometidos a una validación clínica rigurosa y prospectiva, y no han sido aprobados por la FDA (Food and Drug Administration) (11). En la tabla 1 se exponen algunos miARNs los cuales han demostrado ser biomarcadores efectivos en pruebas de laboratorio en cáncer de mama, próstata, leucemias, entre otros tipos de cáncer de gran mortalidad (17).

Proteínas como Biomarcadores: La proteómica detecta las unidades funcionales de los genes ya expresados; sin embargo al ser moléculas más estables que otras macromoléculas como el ADN y el ARN son las más utilizadas en investigación (18). Los cambios distintivos que se producen a nivel de la proteína durante la transformación de una célula normal en una célula tumoral incluyen la expresión alterada, la modificación diferencial de la proteína, los cambios en la actividad específica y la localización inadecuada, lo cual puede afectar la función celular (16); características que convierten a estos biomarcadores en herramientas útiles para la detección temprana y pronóstico de la enfermedad; algunas proteínas ya están aprobadas por la FDA para ser usadas en la clasificación del cáncer y para seleccionar las terapias adecuadas. . En la figura 3 se ilustra un ejemplo de una proteína presente en la membrana celular, la cual se expresa diferencialmente en células sanas y cáncerígenas. Al ser diferente la expresión de esta proteína entre células, se puede postular para ser biomarcador de diagnóstico y predicción de resistencia a los medicamentos usados en quimioterapia.

Figura 3. Ejemplo ilustrado de lo que sería la expresión de una proteína transmembranal utilizada como biomarcador en células de cáncer. Mediante técnicas para observar la presencia de las proteínas como microscopios de luminiscencia, se observaría una expresión diferencial en células sanas y cáncerígenas al presentarse un aumento en la luminiscencia de la periferia celular en las células cáncerosas.

Conclusiones

Se ha demostrado que el uso de biomarcadores es una alternativa para aumentar el porcentaje de supervivencia en pacientes con cáncer, debido a que su detección temprana mejora los tratamientos y terapias utilizadas. Sin embargo, aunque se han llevado a cabo muchas investigaciones y se han postulado innumerables biomarcadores, muchos de estos aún no han completado las cinco fases para considerarse de utilidad en la práctica clínica. La aceptación y adopción por parte de médicos y pacientes puede llevar tiempo, pero a medida que las terapias se vuelven cada vez más específicas, los biomarcadores desempeñaran un mayor papel en la clasificación, y selección de la terapia. La inundación de potenciales biomarcadores está abriendo el camino a una práctica más individualizada de la oncología y comprender cómo y cuándo los biomarcadores pueden integrarse en la atención clínica es crucial para mejorar la calidad de vida de millones de personas que padecen esta enfermedad.

Referencias

1. New Global Cáncer Data: GLOBOCAN 2018 | UICC. 

2. Plan decenal para el control del cáncer en Colombia, 2012-2021. 2012.

3. Armando C, Bravo LE, Clín P, García LS, Collazos P. Incidencia, mortalidad y supervivencia por cáncer colorrectal en Cali, Colombia, 1962-2012. Salud Publica Mex. 2014;56(5):457–64.

4. Bravo LE, García LS, Collazos P, Carrascal E, Ramírez O, Collazos T, et al. Reliable information for cáncer control in Cali, Colombia. Colomb Med. 2018;49(1):23–34.

5. de Vries E, Arroyave I, Pardo C. Re-emergence of educational inequalities in cervical cáncer mortality, Colombia 1998–2015. J Cáncer Policy. 2018;15:37–44.

6. García-López T, León-Hernández J, García-Perdomo H, Pacheco R. Evaluación de un programa de detección temprana de cáncer cervicouterino en Colombia. Rev Colomb Cáncerol. 2017;21(3):143–51.

7. Chocontá-Piraquive LA, Alvis-Guzman N, De la Hoz-Restrepo F. How protective is cervical cáncer screening against cervical cáncer mortality in developing countries? The Colombian case. BMC Health Serv Res. 2010;10(1):270.

8. Center MM, Jemal A, Lortet-Tieulent J, Ward E, Ferlay J, Brawley O, et al. International Variation in Prostate Cáncer Incidence and Mortality Rates. Eur Urol. 2012 Jun;61(6):1079–92.

9. Brenner DE, Normolle DP. Biomarkers for Cáncer Risk, Early Detection, and Prognosis: The Validation Conundrum. Cáncer Epidemiol Prev Biomarkers. 2007 Oct;16(10):1918–20.

10. Negm RS, Verma M, Srivastava S. The promise of biomarkers in cáncer screening and detection. Trends Mol Med. 2002 Jun;8(6):288–93.

11. Ludwig JA, Weinstein JN. Biomarkers in Cáncer Staging, Prognosis and Treatment Selection. Nat Rev Cáncer. 2005 Nov;5(11):845–56.

12. Bacus S, Spector N. Biomarkers in cáncer. US20070059785A1, 2007.

13. Wagner PD, Verma M, Srivastava S. Challenges for Biomarkers in Cáncer Detection. Ann N Y Acad Sci. 2004 Jun;1022(1):9–16.

14. Pepe MS, Etzioni R, Feng Z, Potter JD, Thompson M Lou, Thornquist M, et al. Phases of Biomarker Development for Early Detection of Cáncer. JNCI J Natl Cáncer Inst. 2001 Jul;93(14):1054–61.

15. Henry NL, Hayes DF. Cáncer biomarkers. Mol Oncol. 2012 Apr;6(2):140–6.

16. Srinivas PR, Kramer BS, Srivastava S. Trends in biomarker research for cáncer detection. Lancet Oncol. 2001 Nov;2(11):698–704.

17. Brase JC, Wuttig D, Kuner R, Sültmann H. Serum microRNAs as non-invasive biomarkers for cáncer. Mol Cáncer. 2010 Nov;9(1):306.

18. Boffetta P. Biomarkers in cáncer epidemiology: an integrative approach. Carcinogenesis. 2010 Jan;31(1):121–6.


 


 

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