La vacuna contra la malaria: un gran desafío para la humanidad

La vacuna contra la malaria: un gran desafío para la humanidad

Autor: Julián A. Chamucero Millares

Resumen

La malaria es la enfermedad infecciosa parasitaria de mayor impacto en la salud pública global, afectando el 40% de la población en 97 países de América Central y del Sur, Asia y África subsahariana. Según datos de la Organización Mundial de la Salud, para el año 2013 se presentaron 198 millones de casos de los cuales 584.000 fueron fatales; sin embargo, se estima que el sub registro es tan alto que las cifras reales alcanzarían los 283 millones de casos anuales y de 700.000 a un millón de muertes al año, de los cuales la gran mayoría son niños menores de 5 años y mujeres primigestantes (1).


Esta infección se trasmite de persona a persona y el agente causal es un parásito protozoario del género Plasmodium, el cual es transmitido al ser humano por la hembra del mosquito Anopheles. Si bien existen cientos de especies de Plasmodium, clásicamente se reconocen cuatro especies causantes de la enfermedad en los seres humanos: Plasmodium falciparum, responsable del 90% de las muertes; Plasmodium vivax, el de mayor distribución geográfica; Plasmodium ovale y Plasmodium malariae; recientemente se ha identificado una quinta especie, el Plasmodium knowlesi, propia de la infección en micos que se ha transmitido a los seres humanos en el Sudeste Asiático (4, 5, 6, 12, 13, 15, 22).

Clínicamente la malaria se reconoce por ser una enfermedad febril aguda, cuyos síntomas aparecen aproximadamente entre 12 y 15 días después de la picadura del mosquito y que se caracteriza por ciclos de fiebre, dolores musculares y articulares (mialgias y artralgias), cefalea y náuseas. Estas manifestaciones pueden ser leves en personas que ya han desarrollado inmunidad por habitar zonas de alta o moderada transmisión, o graves y fatales en individuos no inmunes en los que se incluye el desarrollo de la malaria cerebral y la anemia severa.

CICLO DE VIDA DEL PARÁSITO

El ciclo de vida del Plasmodium fue descubierto en 1950 por Ignace Vincke y sus colaboradores quienes describieron el desarrollo del Plasmodium en la hembra del mosquito Anopheles como hospedero definitivo y al hombre como huésped. En breve, y siguiendo paso a paso la Gráfica 1, este ciclo contempla (1) la formación de una reserva de esporozoitos (forma móvil del Plasmodium) en las glándulas salivales del mosquito Anopheles, (2) la hembra del mosquito pica al individuo e inocula cerca de  10 a 300 esporozoitos en el lugar de la punción, (3) luego de aproximadamente 60 minutos, los esporozoitos pasan de la piel a la sangre  y (4) alcanzan el hígado, donde ocurre la invasión de las células hepáticas. (5)  

Dentro de los hepatocitos, los esporozoitos se reproducen y alcanzan cifras de 20.000 a 40.000 parásitos que, para dicho momento, se han transformado en merozoitos (la forma invasiva del Plasmodium), los cuales son liberados al torrente sanguíneo y en poco tiempo (6) interactúan e invaden los glóbulos rojos o eritrocitos. Dentro de los estos últimos, los merozoitos presentan una serie de transformaciones, provocan la destrucción de esta célula sanguínea y se liberan para continuar el ciclo de invasión a otros eritrocitos.

Este fenómeno de invasión, multiplicación, explosión y re-invasión se da cada 48 a 72 horas y se corresponde con la aparición de manifestaciones clínicas de la enfermedad y su paso
 
a la anemia por pérdida no controlada de glóbulos rojos. Por otro lado (7), una población de los parásitos liberados se transforma en gametocitos, los cuales son retomados por el mosquito ante una nueva picadura y (8), dentro del intestino de éste, ocurre la división sexual del parásito para que, finalmente (9), los esporozoitos gestados se transfieran y almacenen en las glándulas salivales para comenzar nuevamente el ciclo.


ALGUNOS ASPECTOS DE LA BIOLOGÍA DEL PARÁSITO

En 2002 fue dilucidada la estructura genética del parásito caracterizada por la presencia de 14 cromosomas (a diferencia del ser humano, que tiene 23 pares de cromosomas) con aproximadamente 5.500 genes estructurados en su interior y que portan el código de información que permite la síntesis de múltiples proteínas necesarias para la supervivencia del parásito, y cuyas funciones específicas permanecen inciertas en su gran mayoría. Uno de los grandes desafíos en el desarrollo de una vacuna contra la malaria radica en las variaciones (polimorfismos) que sufre dicha información genética durante los ciclos de reproducción celular, y que conlleva a que las vacunas desarrolladas contra una proteína específica no sean eficientes contra una de las variantes desarrolladas por el parásito durante la división celular. No obstante, diferentes estudios han encontrado que una proteína conocida como proteina CS (hasta el momento la mejor caracterizada, estudiada y probada en ensayos pre-clínicos y clínicos) posee una región conformada por los aminoácidos aspargina-alanina-aspargina-prolina, conocida como región NANP, la cual podría ser el blanco de la respuesta inmune y que, además, cuenta con una alta homología entre las distintas especies de Plasmodium.

LA VACUNA CONTRA LA MALARIA

Desde el maravilloso descubrimiento de la vacunación por Edward Jenner en el año 1798 por los resultados de su investigación con la viruela, las vacunas se han convertido en la mejor estrategia costo-efecto para la prevención de las enfermedades. A pesar de que la incidencia de casos de malaria ha disminuido en un 30% en los últimos 15 años y los de mortalidad en un 47%, el hecho que casi la mitad de la población del planeta (3.300’000.000 de personas) esté en riesgo de contraer la enfermedad y de los devastadores efectos que ella conlleva en la población pediátrica y en las gestantes, sumado a los altos costos que involucran los programas de control hasta el momento desarrollados, hacen que la vacuna contra la malaria sea una prioridad en salud pública.

No obstante, a pesar de los avances realizados en 60 años de investigación, hasta el momento no ha sido posible licenciar una vacuna contra la malaria dada una serie de inconvenientes que abarcan desde los limitados recursos económicos destinados a financiar proyectos de investigación hasta el desconocimiento de la biología del parásito y la respuesta inmune del huésped.

 Breve historia de la vacuna contra la malaria

El reconocimiento de la posibilidad de generar inmunidad contra la malaria proviene de las observaciones realizadas entre los años 1927 y 1940, durante los cuales se implementó la terapia febril como estrategia para el tratamiento de la neurosífilis en la era previa al descubrimiento de los antibióticos, que se basaba en la facilidad con la que se destruían las espiroquetas (formas bacterianas propias del agente causal de la sífilis) con la fiebre provocada por la malaria; además, con la exposición permanente de los pacientes sifilíticos, se generaba cierta inmunidad contra la malaria. Hacia 1964 Ian McGregor recolectó muestras de sangre de individuos inmunes (aquellos protegidos contra la enfermedad), extrajo sus anticuerpos y los inoculó en niños y adultos no protegidos, disminuyendo el número de parásitos en sangre y, con ello, la progresión clínica de la enfermedad, hallazgo que evidenciaba un papel importante de la inmunidad.


Consecuentemente, Vanderberg y colaboradores desarrollaron entre los años 1967 y 1970 la primera vacuna biológica contra la malaria, la cual consistía en el uso de esporozoitos atenuados por radiación, es decir, parásitos vivos a los cuales se les había disminuido su potencial de ataque mediante radiación y que posteriormente se inyectaban vía sanguínea en animales de experimentación. Dicha aproximación otorgaba una protección contra la malaria con una tasa de éxito mayor al 94%, por lo que desde entonces este nivel de protección es usado como un referente o “patrón de oro” en el desarrollo de un candidato a vacuna contra la malaria. A pesar de ese gran avance, las dificultades de desarollar a gran escala dicha aproximación imposibilitaron su implementación práctica. Ante esta dificultad de generar vacunas biológicas, es cuando, alrededor del año 1987, Patarroyo y colaboradores crean la primera vacuna sintética contra la malaria, la denominada SPf66, una vacuna multiestadio (capaz de actuar en cualquier punto del ciclo vital del parásito) y multiantigénica que, inicialmente, probó poseer la eficacia más alta hasta el momento conseguida (alrededor del 40%). Durante esta misma década se inician los estudios con una vacuna biológica de segunda generación llamada RTS,S, fabricada por la multinacional farmacéutica GlaxoSmithKline (GSK) en compañía del Instituto de Investigación de la Armada Walter Reed de los Estados Unidos (WRAIR), la cual finalizó la última fase de desarrollo clínico en 2014.  

 Enfoques para el desarrollo de una vacuna contra la malaria

El desarrollo de una vacuna contra la malaria incluye el reconocimiento de proteínas del Plasmodium con un alto poder antigénico, esto es, elementos susceptibles de ser reconocidos y atacados por el sistema inmune del hospedero. Por este motivo, el principal enfoque para desarrollar vacunas se basa en encontrar estas proteínas en algún momento del ciclo vital del parásito, las cuales inducen la producción de anticuerpos que puedan bloquearlas cuando intente infectar al ser humano.

Vacunas Pre-eritrocitarias o del Estadio Hepático: pretenden bloquear la infección y el desarrollo de la enfermedad inhibiendo la invasión hepática desde el momento de la inoculación. Este momento es esencial ya que la población de esporozoitos inoculados es baja (cientos o menos) en comparación a la de merozoitos (miles a millones) liberados del hígado. Los candidatos a vacunas contra este estadio favorecen dos tipos de respuesta del sistema inmune: por un lado, la formación de anticuerpos que inhiban la invasión de los hepatocitos mediante el bloqueo del esporozoito, y por otro, la generación de un tipo de células llamado linfocitos T que son capaces de eliminar los hepatocitos ya infectados.

De este tipo de vacunas, la RTS, S/AS01 es la candidata en período de prueba más avanzada hasta la fecha, superando en cinco a diez años a otros estudios. Su desarrollo se inició bajo la colaboración de dos casas comerciales en EE.UU. en 1987 (GSK y WRAIR); desde entonces se han realizado múltiples esfuerzos para mejorar su efectividad. No obstante, la RTS,S es una vacuna que sólo logra prevenir las manifestaciones clínicas de la enfermedad mas no el control de la infección, y no ha demostrado generar una respuesta específica para detener la progresión de la enfermedad. Esto se evidencia al presentar una eficacia global que no supera el 33% en los niños vacunados. Estos resultados finales de la Fase 3 de investigación fueron publicados en abril de 2015 en la revista The Lancet.

 Vacunas eritrocitarias: son capaces de bloquear la invasión del eritrocito actuando sobre los merozoitos circulantes. En el momento no hay ningún estudio clínico en Fase 3 que utilice proteínas eritrocitarias y los ensayos clínicos actuales se encuentran limitados a ocho proteínas que, dada su alta variabilidad genética en la población, no han mostrado resultados significativos en el control de la infección o de la enfermedad.

 Un ejemplo de este tipo de vacunas fue la SPf66, desarrollada en Colombia en 1987 por el grupo de científicos liderados por Manuel E. Patarroyo, y que tiene el mérito de ser la primera vacuna químicamente sintetizada, tener multiples antígenos, proteger contra varios estadios del P. falciparum. Esta vacuna alcanzó la Fase 3 de investigación y mostró una eficacia total promedio de 40% en los países en los que se desarrollaron los estudios clínicos en una población con individuos mayores a un año; sin embargo, la eficacia no fue igualmente reproducible en otras regiones del mundo y no presentó efecto protector en individuos recién nacidos ni menores de un año, por lo que el estudio fue detenido y actualmente se encuentra en progreso.

 Vacunas bloqueadoras de la transmisión: sus blancos son los gametocitos tanto en el ser humano como dentro del parásito. Este tipo de vacunas no previenen la infección ni la enfermedad en la persona inmunizada sino la progresión de la enfermedad a otros seres humanos, por lo que generalmente se les conoce con el nombre de vacunas altruistas.

 Vacunas con organismos completos: como se mencionó previamente, la calidad en el desarrollo de vacunas contra la malaria se basa en la alta tasa de efectividad (> 90%) producida por la inoculación de esporozoitos atenuados; sin embargo, hasta hace pocos años existía consenso de ser una práctica inconcebible como esquema de vacunación de grandes poblaciones. Frente a este reto se encaminó la compañía Sanaria, cuyo grupo de investigadores viene realizando estudios clínicos tempranos desde 2009 luego de desarrollar una técnica para obtener esporozoitos metabólicamente activos (vivos) pero no replicativos  (incapaces de reproducirse) a gran escala, comúnmente conocidos como PfSPZ. Este protocolo de producción, patentado y desarrollado bajo estrictas normas de vigilancia y de buenas prácticas de manufactura, incluye la radiación de mosquitos Anopheles, la disección de las glándulas salivales y la extracción aséptica (libre de patógenos) de esporozoitos atenuados, su posterior purificación y preservación en frío. Los estudios iniciales se han enfocado en la seguridad, tolerancia, vía de administración, dosis y número de dosis requeridas para generar una carga parasitaria en sangre suficiente para obtener una respuesta inmune.

CONCLUSIONES

1.    El desarrollo de una vacuna contra la malaria es la estrategia costo-efecto más importante para el control y posterior erradicación de la enfermedad en el mundo; sin embargo, a pesar de 60 años de investigación, no ha sido posible obtener un candidato que otorgue un efecto protector comparable con el de las vacunas hasta el momento creadas contra virus y bacterias.

2.    Los resultados de la primera vacuna químicamente sintetizada en Colombia, la SPf66, fueron  prometedores en su momento y han sido unas de las pocas veces donde la investigación se ha extendido por más de 25 años para mejorar su efectividad.

3.    A la fecha no existe ninguna vacuna licenciada contra la malaria y el panorama permanece oscuro ante los modestos resultados de efectividad de la candidata RTS, S/AS01, desarrollada por la multinacional farmacéutica GSK y el WRAIR, y que se configura como la única vacuna en completar la fase de estudio clínico más avanzado en los últimos diez años.

4.    Se requiere continuar con estudios que permitan comprender mejor la biología del parásito, la función de sus diferentes proteínas en el proceso de infección y el desarrollo de la enfermedad, las características de la respuesta inmune por parte del huésped y las variables que interfieren con el desarrollo de una vacuna totalmente efectiva.

5.    El uso de organismos completos como cadidatos a vacunas 50 años después de su primera descripción está mostrando resultados favorables. Se espera el desarrollo de nuevas investigaciones para determinar la efectividad de esta renovada aproximación de vacunación.

REFERENCIAS

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